概述
噬血细胞综合征(HLH)被认为是一种单核巨噬系统反应性增生的组织细胞病,主要是由于细胞毒杀伤细胞(CTL)及NK细胞功能缺陷导致抗原清除障碍,单核巨噬系统接受持续抗原刺激而过度活化增殖,产生大量炎症细胞因子而导致的一组临床综合征。噬血细胞综合征主要表现为发热、脾大、全血细胞减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白,并可在骨髓、脾脏或淋巴结活检中发现噬血现象。
病因
噬血细胞综合征主要分为原发性(遗传性)及继发性。前者为常染色体隐性遗传或X连锁遗传,存在明确基因缺陷或家族史。后者可由感染(主要为EB病毒感染)、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、药物、获得性免疫缺陷(如移植)等多种因素引起。
临床表现
1.家族性噬血细胞综合征
发病年龄一般较早,多数发生于1岁以内,但亦有年长发病者。临床表现多样,早期多为发热、肝脾肿大,亦可有皮疹、淋巴结肿大及神经症状。发热多为持续性,亦可自行热退。肝脾肿大明显。皮疹无特征性,多为一过性。约半数患者可有淋巴结肿大,明显肿大者应与淋巴瘤鉴别。中枢神经系统受累多发生于晚期,可有兴奋性增高、前囟饱满、肌张力改变及抽搐,亦可有局部神经系统体征。肺部可为淋巴细胞或巨噬细胞浸润,与感染鉴别较困难。常见的死因为出血、感染、多脏器功能衰竭及DIC等。
2.继发性噬血细胞综合征
(1)感染相关性噬血细胞综合征 严重感染可引起强烈的免疫反应,多发生于免疫缺陷患者。常由病毒引起,但细菌、真菌、立克次体及原虫感染亦可引起。其临床表现为噬血细胞综合征的表现外还存在感染的证据。
(2)肿瘤相关性噬血细胞综合征 急性白血病、淋巴瘤、精原细胞瘤等可在治疗前、中、后并发或继发噬血细胞综合征。由于原发病可能较为隐匿,特别是淋巴瘤患者,故极易将其误诊为感染相关性噬血细胞综合征。
(3)巨噬细胞活化综合征 是儿童慢性风湿性疾病的严重并发症,多见于系统性青少年型类风湿性关节炎患者。在慢性风湿性疾病的基础上,患者出现发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常及中枢神经系统病变等噬血细胞综合征的表现。
检查
1.血常规
多为全血细胞减少,血小板减少较为明显。
2.生化检测
早期可出现甘油三酯升高,转氨酶及胆红素亦可升高。常见高密度脂蛋白胆固醇降低,低密度脂蛋白胆固醇及极低密度脂蛋白胆固醇降低,病情缓解时可恢复。乳酸脱氢酶常常升高,极度增高者需除外血液/淋巴系统肿瘤。血清铁蛋白可明显升高,可作为诊断及监测病情的手段。
3.骨髓检查
骨髓涂片可见到噬血现象,早期噬血现象不明显,多次骨髓涂片有助于发现噬血现象。此外还应行骨髓活检术,进行骨髓病理检查以除外血液/淋巴系统肿瘤。
4.凝血功能
疾病活动时常存在凝血功能障碍,治疗有效凝血功能恢复。可发现凝血酶原时间及部分凝血活酶时间可延长,纤维蛋白原可明显降低,D-二聚体可升高。
5.免疫学检查
可出现NK细胞数量及功能的降低,细胞因子可溶性CD25、IFN-γ、TNF增多。
6.影像学检查
胸片可见肺浸润,头颅CT及MRI可见异常如脑白质异常、脱髓鞘改变、出血、萎缩或水肿等。
7.脑脊液
细胞中度增多,一般为5~50×106/L,主要为淋巴细胞。脑脊液蛋白增高、糖降低。部分患者有神经系统症状,但脑脊液未见异常。
诊断
目前缺乏特异性诊断方法。现广泛使用国际组织细胞协会制定的2004年诊断标准,满足以下2条之一便可建立HLH诊断:
1.符合HLH的分子诊断
PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变;
2.满足以下8条中的5条诊断标准
①发热;②脾大;③血细胞减少(影响2或3系外周血细胞):血红蛋白<90g/L(新生儿:血红蛋白<100g/L),血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L;④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症:空腹甘油三酯≥3.0mmol/L(≥2.65g/L),纤维蛋白原≤1.5g/L;⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而非恶变证据;⑥NK细胞活性减低或缺乏(根据当地实验室指标);⑦铁蛋白≥500μg/L;⑧可溶性CD25(sIL-2R)≥2400U/mL。
鉴别诊断
首先必须区分先天性亦或是继发性,特别是将前者与病毒相关性噬血细胞综合征相区分。其次必须严格除外肿瘤相关性噬血细胞综合征。由于本病具有阶段性,早期患者可不表现出所有特征,导致早期诊断困难,可多次复查骨髓或是反复进行相关检查可有利于早期诊断。