APP 概述
原发性骨髓纤维化（IMF）又称原发性慢性骨髓纤维化。是一种原因不明的克隆性造血干细胞异常所致的慢性骨髓增生性疾病。临床特征性表现是脾脏明显增大（多数为巨脾）和各器官的髓外造血；血液学特征表现外周血细胞涂片中出现畸形的红细胞及数量不一的幼稚粒、红细胞；组织病理学显示骨髓纤维组织增生；病程中可和其他骨髓增生性疾病相互转化；晚期出现骨髓衰竭。发病率估计在0.3～1.5/10万人年。多见于中老年人，中位发病年龄约在60岁。男女发病情况基本相当。
病因
IMF的确切病因及发病机制均还不清楚。约半数的患者在确诊时都发现存在克隆性异常核型，因此目前认为是多能造血祖细胞发生染色体突变后引起的病变。这些患者存在JAK2基因突变，突变造成JAK2/STAT5途径的持续激活以及巨核细胞过度表达其下游FKBP51蛋白，这可能是IMF的重要发病机制。源自成纤维细胞的过量胶原的异常沉积是形成骨髓纤维化的基础。同时一些细胞生长因子也涉及了骨髓纤维化的发生，如血小板衍生生长因子（PDGF）、β转化生长因子（β-TGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等。
少数患者可能与暴露于电离子辐射或化学物质，如甲苯、苯、二氧化钍有关。
临床表现
IMF大多数患者病程进展缓慢。部分患者在确诊时无任何临床症状，这部分人是因为偶尔发现脾大或血细胞异常到医院就诊而诊断。
1.脾大
脾大是IMF最突出的体征，常表现为脾脏在腹部脐以下或者跨过腹部正中线的巨脾。当巨脾出现脾梗死或者脾周围炎症时可出现左上腹痛。50%可以伴有肝大或有腹水、上消化道出血、门静脉血栓等。
2.骨髓外造血灶
几乎所有器官都可以出现骨髓外造血灶。具体表现：肝大，占50%～80%；淋巴结肿大较少，占10%～20%；多浆膜腔积液等。
3.其他常见的症状
高代谢状态：发热、盗汗、体重下降等。肝脾大引起的相关症状：腹胀、腹痛、食欲下降等。血常规异常表现：乏力、瘀斑、出血点等。
4.少见的表现
痛风、肾结石、中枢神经系统受累引起颅内压增高及意识障碍、骨痛等。
5.骨髓衰竭
见于疾病晚期，骨髓造血功能障碍所致。
检查
1.血常规
（1）贫血 IMF患者贫血原因是多方面的。近半数患者诊断时有轻度或中度正细胞正色素性贫血，病程到晚期贫血会明显加重。外周血细胞涂片中成熟红细胞大小不等、有畸形，可见泪滴状、椭圆形、靶型、多嗜性红细胞及幼稚红细胞。
（2）白细胞数目及形态异常 白细胞数目可高可低，部分患者表现为白细胞数偏高。外周血细胞涂片中可见到各阶段的幼稚粒细胞，部分患者有嗜酸和（或）嗜碱粒细胞增多。
（3）血小板数目及形态异常 病程早期多数患者血小板数目增多，甚至可高达1000×109/L以上，随着疾病的进展多数患者的血小板会减少。外周血细胞涂片中血小板大而畸形。
2.骨髓涂片
1/3以上患者骨髓穿刺时出现“干抽”，是IMF骨髓检查的最典型特征之一。
3. 骨髓活检
骨髓活检是确诊IMF必需的检查。在骨髓活检切片上出现不同程度的骨髓纤维化，纤维组织多数比较广泛、弥漫性，通过特殊染色可以清楚显示出大量网状纤维组织。
4.JAK2基因突变检测
约半数的IMF患者存在JAK2V617F基因突变。
5.染色体检查
IMF常见的染色体异常核型包括：13q-、20q-、1q+、9p+、8+、12p-等。
6、骨髓MRI显像
由于MRI信号主要来自骨髓内的脂肪和水，因此可以显示出出脂肪骨髓向细胞和（或）纤维骨髓的转化，对判断骨髓纤维化有一定辅助作用。
7、血生化检查
IMF患者可以有多种非特异性的血液生化异常，包括血清碱性磷酸酶、尿酸、乳酸脱氢酶和维生素B12水平升高。粒细胞碱性磷酸酶积分增高。
诊断
根据张之南教授等编写的《血液病诊断及疗效标准（第三版）》，国内诊断标准为：
1.脾明显肿大。
2.外周血出现幼稚粒细胞和（或）有核红细胞，有数量不一的泪滴状红细胞，病程中可有红细胞、白细胞及血小板的增多或减少。
3.骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”。
4.脾、肝、淋巴结病理检查为有造血灶。
5.骨髓活检病理切片显示纤维组织明显增生。
上述第5项为必备条件，加其他任何两项，并能排除继发性骨髓纤维化及急性骨髓纤维化，即可诊断IMF。
WHO提出2008年IMF诊断标准中加上了JAK2V617F基因突变或其他克隆性标记MPLW515K/L突变。
治疗
IMF是一种进展缓慢性疾病，病程比较漫长，部分患者不经任何治疗可长期稳定。目前异基因造血干细胞移植是惟一可能治愈IMF的方法，其他药物或方法都只是改善患者的症状。
1.异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）术
异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）术虽然是目前能够治愈IMF的惟一方法，但是由于供体的来源、年龄、移植后并发症等各种原因只有很少数患者接受了Allo-SCT术。
2.雄激素及蛋白同化激素
接受姑息治疗的患者可选择雄激素及蛋白同化激素单药或者联合肾上腺糖皮质激素（泼尼松），需长期应用，通过刺激骨髓造血细胞改善症状，治疗有效率30%～60%。
3.细胞毒性药物
羟基脲、6-硫鸟嘌呤等，可以降低患者增高的的白细胞和血小板，不同程度的缩小脾脏。有研究可以减轻骨髓纤维化的程度，对JAK2V617F基因突变患者有效率会更好。
4.脾切除
由于巨脾导致患者诸多临床症状及脾功能亢进表现时，可以考虑脾切除。但脾切除对IMF患者有较高的手术风险，手术相关死亡率高并且常有严重的短期和长期的并发症，至今仍有争议。因此，应严格选择患者进行脾切除术。手术适应证原则限定：症状性脾大、输血依赖性贫血、难治性血细胞减少症及重度门静脉高压。
5.沙利度胺
可消除全身症状、缩小脾脏、改善贫血、改善白细胞和血小板数目。有效率20%～40%。需注意沙利度胺的副作用。
6.雷那度胺
单药或联合泼尼松治疗，对于贫血、脾大、血小板减少的总有效率分别是22%、33%、50%。需注意出现的的副作用。
7.干扰素-α
有抑制正常粒系祖细胞和巨核细胞增殖作用而发挥效应，需长期应用。少数病例临床症状及体征取得一定程度的缓解。
8.新药
Ruxolitinib是JAK-1和JAK-2激酶抑制剂，是美国FDA批准的第一种用于治疗IMF的药物。试验研究患者是在接受常规治疗失败和（或）不适合接受骨髓移植后进行试验治疗，结果35%脾脏体积缩小，50%减少临床症状。在国内也已经进行临床试验。（目前国内尚无药物）
