APP 概述
恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的总称，其主要临床表现是无痛性淋巴结肿大，全身各组织器官均可受累。淋巴瘤患者在发现淋巴结肿大前或同时可出现发热、盗汗、消瘦、皮肤瘙痒等全身症状。
根据病理、临床特点以及预后转归等将淋巴瘤分为非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）和霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）两类。HL的病理学形态特征为多种非肿瘤性炎症细胞增生的背景中见到诊断性的里-斯（Reed-Steinberg，R-S）细胞。2008年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将HL按照病理类型分为结节性淋巴细胞为主型和经典型，后者包括：富于淋巴细胞的经典型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。NHL是一组具有较强异质性的淋巴细胞异常增殖性疾病的总称，其发病率远高于HL。NHL的组织病理学特点是淋巴结结构消失，皮质和髓质分界不清，淋巴窦及淋巴滤泡或淋巴结包膜受侵，整个淋巴结呈弥漫性，为不同分化程度的淋巴细胞代替。根据NHL的自然病程，可以分为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤。根据淋巴细胞起源的不同，又可分为B细胞、T细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞淋巴瘤。
病因
淋巴瘤是在机体内外因素的共同作用下，不同发育阶段的免疫活性细胞发生分化和增殖异常引起的疾病。淋巴瘤的病因至今尚未完全阐明，其发生发展涉及遗传、病毒及其他病原体感染、放射线、化学药物等理化因素及免疫状态等诸多发面。
临床表现
ML是具有相当异质性的一大类肿瘤，虽然好发于淋巴结，但是由于淋巴系统的分布特点，使得淋巴瘤基本上属于全身性疾病，几乎可以侵犯到全身任何组织和器官。因此，ML的临床表现既具有一定的共同特点，同时按照不同的病理类型、受侵部位和范围又存在着很大的差异。
1.局部表现
（1）淋巴结肿大 是淋巴瘤最常见、最典型的临床表现。淋巴瘤淋巴结肿大的特点多为无痛性、表面光滑、活动，扪之质韧、饱满、均匀，早期活动，孤立或散在于颈部、腋下、腹股沟等处，晚期则互相融合，与皮肤粘连，不活动，或形成溃疡。HL大多首先侵犯表浅淋巴结，以颈部、锁骨上、腋下淋巴结多见，而髂血管周围、腹股沟、股三角区、滑车淋巴结少见，也可侵及纵膈、腹膜后、肠系膜等部位的深部淋巴结。HL的淋巴结受累多为连续性，依次侵及邻近部位淋巴结。NHL首先表现为浅表淋巴结受侵者也超过一半，受侵的淋巴结部位为跳跃性的，无一定规律，结外淋巴组织或器官受侵者也较多见。
（2）韦氏环（Waldeyer’s ring）病变 韦氏环也称咽淋巴环，是位于呼吸道和消化道开口部位的一个环状淋巴组织，包括鼻咽、舌根、双侧扁桃体和软腭等。该结构中黏膜和黏膜下具有丰富的淋巴组织可以起到上呼吸道和消化道的免疫防御功能。原发于头颈部的结外淋巴瘤中，约有一半以上发生于韦氏环。原发于韦氏环的NHL中，发生于扁桃体的占40%～79%，是最常见的原发部位，其次是鼻咽部，较少见于舌根和软腭。
（3）鼻腔病变 原发鼻腔的淋巴瘤绝大多数为NHL，主要的病理类型包括鼻腔NK/T细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。
（4）胸部病变 纵隔淋巴结是ML的好发部位，多见于HL和NHL中的原发纵隔（胸腺）弥漫大B细胞淋巴瘤以及前体T细胞淋巴母细胞淋巴瘤。肿大淋巴结最常位于中纵隔和前纵隔，多为双侧纵膈受累。多数患者在初期多无明显症状，随着肿瘤的逐渐增大，可以压迫附近的气管、食管、静脉等，造成咳嗽、呼吸困难、吞咽困难，如果病变进展迅速则可发生上腔静脉综合征，表现为头颈部肿胀、呼吸困难、不能平卧、颈胸部浅表静脉怒张等，尤以NHL多见。胸膜受侵时表现为胸膜肿块或结节，可出现胸腔积液，积液为炎性或血性，其中可发现幼稚淋巴细胞和淋巴瘤细胞。胸部X线片上有圆形、类圆形或分叶状阴影，病变进展可压迫支气管导致肺不张，肿瘤中央坏死可以形成空洞。此外，部分肺部病变表现为弥漫间质性改变，此时临床症状明显，常有咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难，继发感染可有发热。
（5）心肌和心包病变 ML可侵犯心肌和心包。侵犯心包时可表现为心包积液，侵犯心肌时表现为心肌病变，可出现心律失常，心电图异常等。
（6）腹部和盆腔病变 腹部和盆腔的淋巴结也是淋巴瘤常见的侵犯部位，包括腹膜后、肠系膜、髂窝等部位淋巴结。单纯的淋巴结肿大一般很少有局部症状，临床上不易早期发现。临床上常见脾和肝肿大，脾脏是HL最常见的膈下受侵部位，60%伴有脾肿大的HL患者经脾切除病理证实为脾受侵。有脾侵犯者可能有肝侵犯，而单独肝侵犯者很少见。肝侵犯发生率为3%～24%，多继发于脾侵犯。胃肠道是NHL最常见的结外受侵部位，约占全部结外淋巴瘤的50%，胃淋巴瘤早期多无症状，此后可出现消化不良，饱胀不适，上腹包块。小肠淋巴瘤可表现为腹痛，腹部包块，容易出现肠梗阻、肠穿孔、出血等急症。
（7）皮肤病变 ML可原发或继发皮肤侵犯，多见于NHL。ML患者可有一系列非特异性皮肤表现，皮肤损害呈多形性，红斑、水疱、糜烂等。晚期ML患者免疫功能低下，皮肤感染常经久破溃、渗液，形成全身性散在的皮肤增厚、脱屑。
（8）骨髓病变 ML骨髓侵犯表现为骨髓受侵或合并白血病，多属疾病晚期表现之一，绝大多数为NHL。
（9）中枢神经系统表现 大多数原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）在诊断时为单发病灶（约70%）及幕上病变，至疾病晚期多表现为广泛的多病灶的播散。典型病灶位于脑室深部结构内，易累及胼胝体、基底结和丘脑等。原发于脊髓和脑脊髓罕见，但波及至此者多见。常见的临床症状与其他颅内肿瘤一样，由于肿瘤浸润或压迫引起颅压增高症状、颅神经功能障碍、癫痫发作等均较常见。
（10）其他 ML还可以原发或继发于脑、硬脊膜外、睾丸、卵巢、阴道、宫颈、乳腺、甲状腺、肾上腺、眼眶球后组织、喉、骨骼及肌肉软组织等，临床表现复杂多样，应注意鉴别。
2.全身表现
（1）全身症状 ML患者在发现淋巴结肿大前或同时可出现发热、瘙痒、盗汗及消瘦等全身症状。
（2）免疫、血液系统表现 ML诊断时10%～20%可伴有贫血，部分患者可出现白细胞计数、血小板计数增多，血沉增快，个别患者可出现类白血病反应，中性粒细胞明显增多。此外，乳酸脱氢酶的升高与肿瘤负荷相关。部分患者，尤其晚期患者表现为免疫功能异常，在B细胞NHL中，部分患者的血清中可以检测到多少不等的单克隆免疫球蛋白。
检查
1.血常规及血涂片
血常规一般正常，可合并慢性贫血。HL可出现血小板增多、白细胞计数增多、嗜酸性粒细胞数增多；NHL侵犯骨髓者可出现贫血、白细胞及血小板数减少，外周血可出现淋巴瘤细胞。
2.骨髓涂片及活检
HL罕见骨髓受累。NHL侵犯骨髓者，骨髓涂片可见淋巴瘤细胞，细胞体积较大，染色质丰富，呈灰蓝色，形态明显异常，可见“拖尾现象”。淋巴瘤细胞≥20%为淋巴瘤白血病；骨髓活检可见淋巴瘤细胞聚集浸润。部分患者骨髓涂片可见噬血细胞增多及噬血现象，多见于T细胞淋巴瘤。
3.血生化
乳酸脱氢酶（LDH）增高与肿瘤负荷有关，为预后不良的指标。HL可伴有血沉（ESR）增快，碱性磷酸酶（ALP）增高。
4.脑脊液检查
Ⅲ/Ⅳ期侵袭性NHL患者，或伴有中枢神经系统症状者，需行脑脊液检查。中枢神经系统受累者脑脊液检查表现为脑脊液压力增高，蛋白量增加，细胞数量增多，单核为主，病理检查或流式细胞术检查可发现淋巴瘤细胞。
5.组织病理检查
HL的基本病理形态学改变为在以多种非肿瘤性炎症细胞的混合增生背景中见到诊断性R-S细胞及其变异型细胞。经典型HL的免疫组化特征为：CD15+，CD30+，CD25+；结节淋巴细胞为主型HL的免疫组化特征为：CD19+，CD20+，EMA+，CD15-，CD30-。NHL组织病理形态学改变为正常淋巴结结构消失，皮质和髓质分界不清，淋巴窦及淋巴滤泡或淋巴结包膜受侵，整个淋巴结呈弥漫性，为不同分化程度的淋巴细胞代替。根据不同的病理类型有各自独特的病理表现和免疫表型。
6.T细胞受体（T cell receptor，TCR）或免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）基因重排
人类外周B和T细胞的特点是存在抗原受体基因，它们能编码组成Ig和TCR的多肽亚单位的氨基酸序列。这些抗原受体基因的重排是ML最主要的分子诊断标志。克隆性基因重排对于鉴别良、恶性淋巴细胞增生有重要参考价值。
诊断
ML临床表现多样，可以表现为无痛性淋巴结肿大，也可以表现为其他系统受累或全身症状。目前对淋巴瘤缺乏有效的筛查手段，教育群众提高防癌意识是早期发现疾病的重要手段。临床上怀疑淋巴瘤时，应行淋巴结活检或受累组织/器官的穿刺或切取活检，以进行病理学检查，明确病理诊断。有条件者还应进行细胞遗传学检测，目的是尽量明确病理类型。
治疗
由于淋巴瘤具有高度异质性，其治疗上也差别很大，不同病理类型和分期的淋巴瘤无论从治疗强度还是预后上都存在很大差别。淋巴瘤的治疗方法主要有以下几种，但具体治疗方案还应根据每位患者的实际情况制定。
1.放射治疗
某些类型的淋巴瘤早期可以单纯放疗。放疗还可用于化疗后巩固治疗。
2.化学药物治疗
淋巴瘤化疗多采用联合化疗方案，可以结合靶向药物和生物制剂。近年来，淋巴瘤的化疗方案得到了很大改进，许多类型淋巴瘤的长期生存率都得到了显著提高。
3.造血干细胞移植
对于年龄在60岁以下，并伴有不良预后因素的患者，如果能够耐受高剂量化疗，可考虑进行自体造血干细胞移植。骨髓受侵的患者还可考虑异基因造血干细胞移植。
4.手术治疗
仅限于组织活检或并发症的处理。对于合并脾功能亢进且无禁忌证，存在脾切除指征者可行脾切除术，为以后治疗创造有利条件。
预后
多项研究表明ML的预后与以下因素有关：①年龄；②肿块大小（＞5cm）；③结外受侵；④脾受侵；⑤血沉；⑥B症状；⑦病变受累≥3个区域；⑧LDH升高；⑨分期；⑩病理类型等。
HL的预后与病理类型及临床分期紧密相关。下列不良因素将影响局限期患者的预后，德国霍奇金淋巴瘤研究组（German Hodgkin study group，GHSG）提出的不良预后因素包括：①巨大肿块（胸部X线片肿块最大横径＞最大胸廓内径的1/3），或者在T5～6水平纵隔肿块＞胸廓内径的35%，或者CT上任何＞10cm的肿块）；②不伴有B症状的血沉≥50mm/h；③伴有B症状的血沉≥30mm/h；④受侵部位≥3个；⑤结外受侵。欧洲癌症研究与治疗组织（European organization for research and treatment of cancer，EORTC）提出的不良预后因素包括：①巨大肿块；②不伴有B症状的血沉≥50mm/h；③伴有B症状的血沉≥30mm/h；④受侵部位≥4个；⑤年龄≥50岁。目前采用国际预后评分（international prognostic score, IPS）来判断进展期患者的预后，包括：①白蛋白＜40g/L；②血红蛋白＜105g/L；③男性；④年龄≥45岁；⑤IV期病变；⑥白细胞增多症（WBC≥15×109/L）；⑦淋巴细胞减少（淋巴细胞总数少于白细胞总数的8%和（或）淋巴细胞总数＜0.6×109/L）。每项为1分，0、1、2、3、4、≥5分组的无进展生存率分别为84%、77%、67%、51%、42%，即每一项不良因素约减少无进展生存率8%。根据病理类型淋巴细胞为主型预后最好，淋巴细胞消减型最差；结节硬化及混合细胞型在两者之间。
NHL的预后同样与病理类型和分期密切相关。弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large cell lymphoma，DLBCL）是成人最常见的ML，国际预后指数（international prognostic index，IPI）可以用来判断以DLBCL为代表的侵袭性淋巴瘤患者的预后，并指导治疗方案的选择。IPI根据患者年龄、一般状况美国东部肿瘤协作组（Eastern Collaborative Oncology Group，ECOG）评分、临床分期、结外受侵部位数目以及乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）是否升高进行评分。根据得分，分为低危（0或1分）、低中危（2分）、中高危（3分）和高危（4或5分）四组，患者治疗后的五年总生存率分别为73%、51%、43%和26%。年龄调整的国际预后指数（age adjusted IPI，aaIPI）是针对年龄不超过60岁的患者制定的，与IPI不同之处在于，年龄和结外受侵部位数目不是独立的不良预后因素，低危组、低中危组、中高危组和高危组的相应分值分别为0、1、2、3分，5年总生存率分别为83%、69%、46%和32%。IPI经过调整也可用于惰性淋巴瘤，如滤泡性淋巴瘤的预后评价采用滤泡性淋巴瘤国际预后指数（folicullar lymphoma IPI，FLIPI）评分。
表1. NHL的国际预后指数（IPI）
危险因素*
所有患者
年龄＞60岁
LDH＞正常
一般状况（ECOG）≥2级
临床分期（Ann Arbor）III/IV
结外器官受侵数目＞1个
≤60岁
LDH＞正常
一般状况（ECOG）≥2级
临床分期（Ann Arbor）III/IV
根据危险因素分为4组：
危险程度
危险因素得分
所有患者
≤60岁患者
低危组
0或1
0
低中危组
2
1
中高危组
3
2
高危组
4或5
3
*：每项危险因素为1分
表2 IPI评分与5年总生存的关系
危险分组
全部患者（%）
≤60岁（%）
＞60岁（%）
低危
73
83
56
低中危
53
69
44
中高危
43
46
37
高危
26
32
21
表3 滤泡淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分与10年总生存
FLIPI评分
危险因素得分
10年总生存（%）
低危组
0，1
71
中危组
2
51
高危组
3-5
30
危险因素包括：①年龄≥60岁；②分期：III /IV期；③血红蛋白水平：＜120g/L；④LDH：不正常；⑤淋巴结区：＞4个。每项危险因素为1分，根据危险因素分为三组
