APP 概述
咳嗽变异性哮喘又称咳嗽性哮喘，1972年Gluser首次报道了该病并命名为变异性哮喘，是指以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型哮喘。GINA（全球哮喘防治倡议）中明确认为咳嗽变异性哮喘是哮喘的一种形式，它的病理生理改变与哮喘病一样，也是持续气道炎症反应与气道高反应性。在支气管哮喘开始发病时，有5%～6%是以持续性咳嗽为主要症状的，多发生在夜间或凌晨，常为刺激性咳嗽，此时往往被误诊为支气管炎。发病年龄较典型哮喘为高，约有13%患者年龄大于50岁，中年女性较多见。而在儿童时期，咳嗽可能是哮喘的惟一症状，甚至是发展为支气管哮喘的一个先兆，医院的患者也呈明显增长。
病因
咳嗽变异性哮喘的发病原因是错综复杂的，除了患者本身的遗传素质、免疫状态、精神心理状态、内分泌和健康状态等主观因素外，变应原、病毒感染、职业因素、气候、药物、运动和饮食等环境因素也是导致哮喘发生发展的重要原因。
临床表现
由于咳嗽变异性哮喘以咳嗽为唯一症状，故临床特点缺乏特异性，误诊率非常高。因此对于慢性反复发作的咳嗽应该想到该病的可能。由于50%～80%的咳嗽变异性哮喘儿童可发展为典型哮喘病，10%～33%的成人咳嗽变异性哮喘也可发展为典型哮喘，许多作者将咳嗽变异性哮喘视为哮喘病的前驱表现，因此咳嗽变异性哮喘的早期诊断和早期治疗对预防哮喘病是非常重要的。主要有以下临床特点：
1.发病人群
儿童发病率较高，已发现30%以上的儿童干咳与咳嗽变异性哮喘有关。在成人中，咳嗽变异性哮喘发病年龄较典型哮喘为高，约有13%患者年龄大于50岁，中年女性较多见。
2.症状
咳嗽可能是哮喘的唯一症状，主要为长期顽固性干咳，常在吸入刺激性气味、冷空气、接触变应原、运动或上呼吸道感染后诱发，部分患者无任何诱因。多在夜间或凌晨加剧。有的患者发作有一定季节性，以春秋为多。患者就诊时多已经采用止咳化痰药和抗生素治疗过一段时间，几乎无疗效，而应用糖皮质激素（简称激素）、抗过敏药物、β2受体激动剂和茶碱类则可缓解。
3.过敏病史
患者本身可有较明确的过敏性疾病史，如过敏性鼻炎、湿疹等。部分患者可追溯到有家族过敏史。
检查
1.血常规
发作时外周血嗜酸性粒细胞增高。
2.影像学检查
多无异常，CT有助于排除早期间质性肺疾病和非典型支气管扩张。
3.肺功能和气道反应性测定
是诊断CVA和判断疗效的重要指标。CVA患者肺功能下降程度不如典型哮喘明显，大部分患者肺通气功能完全正常，因此仅根据肺功能的改变难以做出判断。针对CVA存在AHR这一特点，对疑诊CVA的患者可以进行支气管激发试验或支气管舒张试验。对于第1秒用力呼气容积（FEV1）＞70%者，行支气管激发试验，FEV1＜70%者，行支气管舒张试验，另外，利用呼气峰流速仪测定峰值呼气流速（PEF），是一种简易、便携式的肺功能动态监测方法，操作方便，价格便宜，阳性判断标准是日内（或2周）变异率≥20%，以阳性判定为气道高反应性来诊断CVA。
4.气道炎症的评估
CVA的病理学改变是气道炎症，因此检测气道炎症指标，在判断气道炎症、辅助诊断方面起着重要的作用。
（1）诱导痰（IS） 可行痰细胞分类和痰内可溶性物质检测，反映气道分泌物的情况，参与CVA气道炎症的细胞中，以嗜酸性粒细胞的浸润最为明显，诱导痰中嗜酸性粒细胞的变化可预测CVA发展成典型哮喘。
（2）纤维支气管镜 支气管冲洗和肺泡灌洗主要反映肺亚段以下的外周气道炎症情况，支气管黏膜活检可直接获得气道炎症的病理学依据。
（3）呼出气中一氧化氮（FENO） FENO与嗜酸性细胞的气道炎症及AHR存在相关性，CVA及哮喘患者的FENO水平明显高于其他原因引起的慢性咳嗽。因此，FENO对CVA的诊断具有较高的敏感度和特异性，在慢性咳嗽的病因诊断中具有重要的应用价值。
（4）呼出气冷凝液（EBC） 无创检测技术，与诱导痰、支气管肺泡灌洗等相比，具有实时、简单、重复等特点，可动态检测气道炎症。
5.体征
虽然其也可以有支气管痉挛，但多发生在末梢的细小支气管或短暂性痉挛，因此体检时听不到或很少听到哮鸣音。
诊断
在遇到仅主诉为长期咳嗽（时间大于3周）的患者时，应当考虑到哮喘的可能。目前国内公认的诊断标准：
1.咳嗽持续或反复发作＞1个月，痰少，运动后加重，但无喘息发作；
2.症状多发生于凌晨、夜间或就寝时；
3.季节性发病或接触刺激性气味即出现憋气、呛咳难忍等气道高反应性症状；
4.排除其他慢性呼吸道疾病；
5.经抗生素及对症治疗＞2周症状无改善，而抗过敏及用支气管扩张剂有效；
6.伴下列一项或多项变态反应性疾病或病史、既往有过敏性鼻炎或过敏性气管炎史、外周血嗜酸性粒细胞增高或血清免疫球蛋白E（IgE）＞200mg/L、痰中发现大量嗜酸性粒细胞、皮肤过敏原试验阳性、哮喘家族史；
7.支气管舒张试验或激发试验阳性，或24小时峰值呼气流速（PEF）变异率阳性。
治疗
1.治疗原则
CVA与典型支气管哮喘的治疗原则相同。美国ACCP（美国胸科医师学会）指南认为，绝大多数CVA患者对吸入支气管舒张剂和吸入糖皮质激素治疗有效。我国的咳嗽指南推荐大多数CVA患者可吸入小剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂（β2-受体激动剂或氨茶碱等），或用两者的复方制剂。同典型哮喘类似，短期口服小剂量糖皮质激素治疗对CVA的患者可能同样有效。CVA的治疗时间应不少于8周。研究提示如果不经干预有30%～54%的CVA患者可发展成为典型的哮喘，而早期吸入糖皮质激素治疗可以有效降低CVA进展为典型哮喘的风险，因此以吸入激素为主的早期规范化治疗对改善CVA患者的预后有重要意义。由于许多CVA患者存在特应质，避免相应变应原的暴露对预防CVA的进展也很重要。
2.药物治疗
主要为抗炎药及支气管舒张剂的应用。
（1）支气管舒张剂 对于有间断咳嗽症状的患者可按需使用支气管扩张剂，以短效β2-受体激动剂或茶碱为主。对于有持续频繁咳嗽症状或者吸入糖皮质激素仍不能有效控制症状的，可以加用长效β2-受体激动剂或者缓释茶碱。
（2）吸入糖皮质激素 由于CVA同典型哮喘都具有嗜酸粒细胞性气道炎症和气道重塑，因此吸入糖皮质激素（ICS）是一线治疗，确诊后就应尽快开始吸入激素治疗。国外指南一般推荐使用布地奈德或丙酸氟替卡松，有些病例可能会需要更高的剂量。如单用糖皮质激素吸入治疗不能缓解症状，应联合支气管舒张剂治疗。对于大多数CVA患者，ICS治疗可以快速缓解咳嗽症状，在咳嗽缓解后可以考虑逐渐减量降阶梯治疗。然而，终止ICS治疗后咳嗽可能会复发，有学者建议给予CVA患者长期ICS治疗以预防进展为典型哮喘及气道重塑，但是其有效性仍有待于前瞻性研究的证实。
（3）白三烯受体拮抗剂 英国胸科学会推荐的CVA的治疗方案包括短效β2-受体激动剂、吸入激素，以及白三烯受体拮抗剂。美国ACCP指南建议，经吸入激素和支气管扩张剂疗效不佳者，在排除依从性差等影响因素后，可在口服激素前先增加白三烯受体拮抗剂治疗。有几个研究报道了抗白三烯受体拮抗剂治疗对CVA患者在缓解咳嗽症状、降低气道炎症、改善肺功能等方面有效，但观察例数较少。由于目前还未证实白三烯受体拮抗剂对气道重塑和进展为典型哮喘有预防作用，因此使用白三烯受体拮抗剂治疗CVA时最好同时联合ICS治疗。对ICS不能耐受或依从性差的CVA患者，方可考虑白三烯受体拮抗剂单药治疗。
（4）口服糖皮质激素 使用ICS治疗不能有效控制病情出现急性加重，或因吸入激素诱发持续咳嗽者可考虑短期口服激素治疗，一般疗程为1～2周，之后继续吸入激素治疗。针对CVA的常规治疗后气道炎症监测显示嗜酸粒细胞性气道炎症持续存在的患者更容易通过升级的抗炎治疗获益。
