APP 概述
Wilson病即肝豆状核变性。早自Frerichs（1861）、Westphal（1883）和Strumpel（1898）先后发现一组病例，临床酷似多发性硬化的表现，而尸检却缺乏中枢神经系统特征性的硬化斑，命名为假性硬化症。1912年Wilson证实青少年发病的假性硬化症，其病理特征是肝硬化和大脑基底节区的豆状核变性，命名为进行性肝豆状核变性。1921年Hall汇集文献68例进行详细探讨，明确上述两种疾病实为同一疾病，定名肝豆状核变性（HLD）或Wilson氏假性硬化症，后人又称为Wilson病（WD）。据欧美流行病调查统计，本病发病率为0.2/10万人口，患病率为1/10万人口，杂合子为1/4000人口。日本资料患病率约1.9～6.8/10万人口，杂合子高达6.6～13/1000人口。国内虽缺乏本病的流调资料，但安徽中医学院神经病学研究所附属医院1976年10月至2000年10月间收治来自全国各地的HLD患者已近3000例，可见本病在我国并不少见。本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍，造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着，而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一，临床出现多种多样的临床表现，如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。
病因
本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍，造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着。
临床表现
临床主要表现神经精神症状与肝脏症状两大方面。
1.神经精神症状
（1）震颤 早期常限于上肢，渐延及全身。多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样的姿位性震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。
（2）发音障碍与吞咽困难 多见于儿童期发病的患儿。说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃；也可含糊不清、暴发性或震颤性语言。吞咽困难多发生于晚期患者。
（3）肌张力改变 大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。
（4）癫痫发作 较少见。
（5）精神症状 早期患者智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数患者具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。
2.肝脏症状
以肝脏症状为首发症状有：
（1）通常5～10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝衰竭，即腹型肝豆状核变性。临床表现为，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化，多于一周至一月左右死亡，常被误诊为重症病毒性肝炎而按“肝炎”抢救无效死亡，往往在其同胞被确诊为本病后，回顾病史时方考虑本病可能。倘若能早期诊断予以确当、强力驱铜和保肝综合治疗，半数以上可获缓解。
（2）约半数患者在5～10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。倘若在神经系统症状出现前，及时行系统驱铜治疗，可长期防止肝脏和脑症状出现。
（3）少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水，酷似肝硬化的表现。经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状。神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2～3月内陷入肝昏迷。因此对原因不明的肝硬化少儿患者，如进行详细的神经系统检查，往往能发现肌张力改变或病理反射等中枢神经系统阳性体征，再进一步行铜代谢检查，可获得早期诊断和及时治疗。
（4）部分青少年患者可表现缓慢进行性脾脏肿大，并引致贫血、白细胞或（及）血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除或/及门脉分流术后不久，出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡；少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。
（5）肝症状发生于其他症状后：①先出现神经症状，长期误诊或不规则驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。②以神经症状获得正确诊断，体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。③角膜色素环（K-F环）肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环。
分型
1.潜伏型（亚临床型）
一般为先证者的一级亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。
2.显性型（临床表现型）
（1）脑型（以神经症状为核心症状）
1）广义肝豆状核变性型 临床特征为：①一般于15岁以前发病；②肌僵直显著，震颤轻；③晚期呈全身扭转痉挛。
2）舞蹈-手足徐动型 儿童多见，以脸面不自主扭动和四肢不规则、快速舞动伴肢端缓慢扭动为特征，少数呈投掷样运动。
3）假性硬化型 临床特征为：①大多于20岁以后起病；②全身震颤较明显，而肌僵直较轻。
4）精神障碍型 以重精神症状为首发症状，神经症状较轻或缺如，常易误诊为精神分裂症等各种重精神病。
（2）脊髓型或脑脊髓型 此型极少见，脊髓型临床特征为：①多见于10～20岁男性患者；②对称性痉挛性截瘫为主要表现。如伴有意识不清、言语错乱和震颤等脑症状，称脑脊髓型。
（3）骨-肌型 临床特征为：①大多于17～18岁左右发病；②明显骨关节症状及四肢近端肌无力、肌萎缩；③神经症状和肝症状较轻或缺如；④病情发展缓慢，预后较良好。
（4）腹型 临床特征为：①5～10岁前常以发热、严重黄疸、中度腹水突然起病；②进展迅速，往往在一周至一月内死亡；③生前无锥体外系症状。
（5）脑-内脏混合型 本组以肝型最多见，临床表现多样，主要有下列特征：①青少年发生缓慢进行性脾肿大，酷似门脉高压症；②儿童期发生原因不明的进行性肝硬化。如晚期出现神经症状，称脑-肝型。另一部分脑型患者，不恰当或不规则治疗而达晚期，常并有肝硬化等肝症状，亦属脑-肝型范畴。此外，以浮肿、蛋白尿、血尿为主证者，称肾型；以明显脑症状并心脏症状为主证者称脑-心型。
检查
1.眼科裂隙灯
Kayser-Fleischer环是由于铜在角膜边缘沉积所致，是Wilson病的标志性体征。但K-F环并不是WD所特有的，也可见于原发性胆汁性胆管炎（PBC），慢性活动性肝炎，儿童进行性肝内胆汁淤积，酒精性肝硬化等。
2.血清铜测定
患者血清铜总量可降低（正常值14～20 μmol/L），严重者可低于正常值的1/2以下。正常人血清铜蓝蛋白为210～450 mg/L，本病患者可降至正常值的1/4左右，且铜蓝蛋白越低对本病诊断意义越大。而血清直接铜增高（正常值0～3.14 μmol/L），尿铜排泄量亦增高（正常值0～0.8 μmol/L），未经治疗患者基线尿铜排泄量高于100 μg/24h则考虑诊断Wilson病。
3.肝功能
谷丙转氨酶（ALT）可增高，肝脏B超可示有肝硬化改变。任何年轻的急性肝炎患者均应警惕Wilson病的可能。多数Wilson病的患者存在慢性肝脏疾病的临床表现，并存在代偿期或失代偿期肝硬化。
4.溶血
Coombs阴性的溶血性贫血可能作为Wilson病的首发症状，但显著的溶血主要与严重的肝脏疾病有关。
5.神经系统损害
①运动不能，强直综合征，表现类似于帕金森病；②以震颤为主要表现的假性硬化症；③共济失调；④肌张力障碍综合症。
6.精神症状
Wilson病患儿可出现厌学，人格改变，冲动，情绪波动等。老年人精神异常表现类似于偏执型精神分裂症或抑郁症，但认知功能多无明显损害。
7.肝铜试验
肝铜试验历来被视为诊断WD的金标准，一般认为其临界值为≥250 μg/g。其局限性是其他原因所致的慢性胆汁淤积性肝病也可引起肝铜升高。
8.基因检查
Wilson病的基因诊断对症状前诊断和杂合子检测具有优越性。
9.诊断积分系统
又可称之为半定量诊断或简称定量诊断，其方法是按诊断指标的异常程度赋予分数：正常为0分，轻度异常为1分，显著异常为2分，纯合或复合致病突变为4分。将各指标的 分数相加，得到总的积分。根据积分的多少，判断本病可能性的大小：积分≥4，本病可能性大；积分≤1，可排除本病；2分和3分需要进一步检查或诊断。
诊断
肝豆状核变性诊断标准：
1.家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
2.缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。
3.肉眼或裂隙灯证实有K-F环。
4.血清铜蓝蛋白＜200mg/L或铜氧化酶＜0.2OD。
5.尿铜＞1.6μmol/24h。
6.肝铜＞250μg/g（干重）。
判断：①凡完全具备上述1～3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3～5项或3～4项者属无症状型HLD。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑本病。
鉴别诊断
1.肝型HLD
需与慢性活动性肝炎、慢性胆汁淤滞综合征或门脉性肝硬变等肝病鉴别。但肝病无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常；亦无角膜K-F环。
2.假性硬化型HLD
需与帕金森病鉴别，肝豆状核变性型HLD需与特发性肌张力障碍鉴别。但帕金森病、特发性肌张力障碍均无铜代谢异常及角膜K-F环，可与HLD区别。
治疗
1.药物治疗
（1）二巯基丙醇（BAL） BAL是含双巯基的化合物，水溶液不稳定，故配成10%油剂溶液，仅供肌内注射。优点：BAL的优点是价格低廉，经济负担小。缺点是：①副反应多，如臀部脓肿、肝功能损害等使患者被迫停止治疗；②长期连续应用，排铜作用逐渐衰减。故目前BAL已趋向淘汰。
（2）二巯丁二酸（DMSA）和二巯丁二酸钠（Na-DMS） Na-DMS静注后，血浓度迅速达高峰，4小时排泄80%，无蓄积作用。优点为：①Na-DMS排铜量较高，不仅尿排铜量较治疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h，且胆汁排铜平均增加1.5倍；②DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外，副反应较少，可作为长期维持用药。缺点为：Na-DMS出血倾向较重，易引致严重鼻衄及皮肤紫癜，偶见上消化道出血。约55%患者治疗早期发生短暂脑症状加重。
（3）二巯丙磺酸钠（DMPS） DMPS对重金属解毒作用与BAL相似，但毒性较BAL低约20倍，排铜效果远强于BAL。优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，副反应少。缺点为：偶见粒细胞缺乏症。
（4）D-青霉胺（PCA） PCA化学名为β，β-二甲半胱氨酸（β，β-dimethylcysteine），它是青霉素的水解产物，临床主要应用右旋青霉胺和正-乙酰消旋青霉胺。优点为：尿排铜增加达24.4μmol/24h，仅次于DMPS，而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为：①副反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少，长期服药可发生SLE（系统性红斑狼疮）、MG（巨球蛋白血症）、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应；②长期服用，排铜作用逐渐衰减。因此，尽管国内外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗，但由于多种副反应，使需要终身服用排铜的HLD，往往被迫停药。
（5）依地酸二钠钙（CaNa2EDTA） 口服吸收差，临床常采用肌内或静脉注射，于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液，但不能进入红细胞内，药物属水溶性，故不易透过血-脑屏障，脑内浓度极低。优点为：价格低廉，副反应小，尿排铜高于BAL。缺点为：①因与锌、铁络合远高于铜，并难以通过血脑屏障等点，临床疗效甚微；②连续使用，尿排铜作用渐减弱；③长期大剂量应用，可引起肾脏损害；④排锌、铁远高于排铜，故易引起EDTA过度络合综合征。由于临床疗效极微，目前已较少单用EDTA治疗HLD。
（6）三乙烯羟化四甲胺（TETA） TETA是一种多胺类金属络合剂，1982年美国食品与药物管理局（FDA）指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收，迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有人认为TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合，使尿排铜增加。优点为：TETA排铜效果较高。缺点为：价格昂贵，可能致肾脏损害、EPS等严重副反应。
（7）锌制剂 多数学者证明，食物中的锌抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高，铜含量相应减少。
2.低铜饮食
减少食物中铜的摄食为治疗的重要组成部分：
（1）含铜量高，禁止摄食的食物：肥猪肉、动物内脏（猪肝、牛肝）、小牛肉等肉类；蟹、虾、乌贼、章鱼、贝介类等鱼贝类；黄豆、青豆、黑豆、扁豆、熟荤豆等豆类；花生、芝麻、胡桃等坚果类。此外，蘑菇、牡蛎、蜈蚣、全蝎等含铜量也高。
（2）含铜量较高，尽量少食的食物：小牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等。
（3）含铜量低，适宜日常吃的食物：精白米面、萝卜、藕、苤蓝、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭（去皮去油）、马铃薯等。牛奶不仅含铜量低，长期服用有轻度排铜之效。
