APP 概述
遗传性骨病是指因遗传因素致发育紊乱而造成的骨骼病变。包括低血磷性佝偻病、成骨不全、骨发育不全、假性软骨发育不全、多发性骨骺发育不全等，可有骨生长不良或发育不全、骨密度或骨骼形态结构异常、软骨结缔组织生长异常等表现。
病因
由遗传因素导致发育紊乱。
临床表现
1. 软骨发育不全
软骨发育不全在遗传性骨病中最常见，发病率为1/15000～1/77000。本病呈常染色体显性遗传，外显率100%，80%～90%为散发病例，即为新生突变，新生突变的再发风险很低。受累个体主要表现为近侧肢体缩短所致的身材矮小，伴头大、前额突出、鼻梁宽、中面部发育不良等特殊面容，手呈“三叉状”或“车轮状”展开，常见膝关节过度伸展，而肘关节伸展和旋转受限，四肢短粗，以近端肢体明显，站立时常见“O”形腿，腰椎前凸，臀部后凸。
2. 软骨发育低下
软骨发育低下亦属常染色体显性遗传，患儿身材矮小，但较软骨发育不全轻，头颅和面部相称，无明显特殊面容。四肢短，上部量大于下部量。腰椎前凸多见，很少发生腰椎后凸。部分病例伴膝内翻或肘外展受限。
3. 致死性软骨发育不全
致死性软骨发育不全少见，新生儿发病率约为1/60000，可分为两型：Ⅰ型致死性软骨发育不全患儿的突出表现是股骨弯曲畸形；Ⅱ型无股骨畸形，但存在颅骨畸形，患儿头大，前额突出，“三叶草”样头颅，面部小，鼻嵴低平，四肢短小，颅底短，枕骨大孔狭窄，胸部发育不全，多数患儿生后不久即夭折，但也有存活至成年者。
4. 假性软骨发育不全
假性软骨发育不全出生时无异常，2～3岁后四肢近端开始短缩，成人时身高为106～130cm，头面部外形正常，手指短粗，可出现扁平足，膝关节因骨骼改变和韧带松弛导致明显内翻或外翻。
5．多发性骨骺发育不全
多发性骨骺发育不全的临床表现和遗传方式都有明显的异质性。患儿出生时正常，通常在2岁以后才出现身高增长缓慢，膝、髋、手、肩等大关节疼痛、僵硬，蹒跚步态，逐渐出现指（趾）短粗，膝内、外翻畸形，脊柱轻度受累或正常，头面部正常，智力正常，成年后身高中度矮小或正常，一般为145～170cm，身材基本匀称。
6. 迟发性脊椎骨骺发育不全
迟发性脊椎骨骺发育不全是一类以脊柱畸形和长骨骨骺区不规则改变为特征的骨软骨发育不良性疾病，其临床表现和遗传方式都有明显的异质性，遗传方式包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、X连锁隐性遗传，其中X连锁隐性遗传的迟发性脊椎骨骺发育不全又称晚发性脊椎骨骺发育不良，多由SEDL基因突变所致。临床主要表现为非匀称性矮小，面容基本正常，椎体畸形，早发的大关节炎，尤其在髋部，以桶状胸多见，一般3～10岁出现腰背部疼痛，生长迟缓，10～14岁最明显，短躯干，指距正常，指距大于身高，上部量小于下部量。迟发性脊椎骨骺发育不全与多发性骨骺发育不全两者之间界限区分还不十分清楚，两者病变均累及脊柱和长管状骨，但前者脊柱受累较重，长管状骨受累轻；而后者相反，脊柱受累轻，长管状骨受累重。
7. X连锁低血磷症佝偻病
X连锁低血磷症佝偻病多在1岁左右起病，常因骨骼畸形、步态异常或身材矮小就诊。首发症状多为骨骼畸形，尤以下肢“O”形腿或“X”形腿多见。有阳性家族史或虽无阳性家族史，但家族成员中有低血磷症者均有助于早期诊断本病。X连锁低血磷症佝偻病是性连锁显性遗传病，致病基因为磷酸盐调节肽链内切酶同系物基因（PHEX），女性患儿多于男性患儿，女性患儿较轻，男性患儿较重，不能通过B超进行产前诊断；而软骨发育不全为常染色体显性遗传，致病基因为FGFR3，男女患病率相同，且病情相似，可通过B超进行产前诊断。
检查
1. 软骨发育不全
（1）X线检查可见颅顶骨大，面骨小，长管状骨均短而弯曲，骨皮质增厚，干骺端变宽，呈喇叭状，骨骺出现延迟，椎体骨中心间距变宽，第1～5腰椎椎弓根间距依次变小，连线呈“V”形，骨盆宽而浅，髂骨翼呈方形，骶坐切迹狭窄，呈“鱼钩状”改变，椎骨扁平。
（2）胎儿B超应着重观察双顶径与股骨长度的比例，双顶径与股骨长度呈密切正相关，相关系数为0.784～0.968，双顶径与股骨长度相差118～212cm，平均为210cm。二者不成比例时应高度重视。
（3）基因诊断可发现FGFR3基因异常，常见突变类型依次为G380R、G375C、G346E。
2. 软骨发育低下
（1）X线检查可见头颅一般正常，有时可见面骨发育不良，面部显得相对细小，脊柱多正常，偶有椎骨狭窄或膝内翻。
（2）基因诊断可发现FGFR3 基因异常，常见突变类型为N540K和I538N。
3. 致死性软骨发育不全
（1）体检常合并智力低下、心脏畸形和肾盂发育缺陷等。
（2）基因诊断可发现FGFR3 基因异常，常见突变类型为K650E。
4. 假性软骨发育不全
（1）X线检查显示头颅正常，骨骺小而不规则，干骺端呈“蘑菇样”且不规则，椎骨扁平，上、下缘隆起，前缘呈舌状突出，骨盆发育较小，坐骨大切迹变浅，髋臼缘不规则，髋臼平浅，可有髋内翻畸形。
（2）基因诊断可发现COMP基因异常。
5. 多发性骨骺发育不全
（1）儿童期X线显示髋、膝、手、踝等大关节骨骺骨化中心以及腕骨、跗骨中心骨化延迟且不规则，髋臼增宽、变扁呈方形，干骺端通常不受累，管状骨缩短，经常可见长骨关节软骨变性导致骨关节炎，可在30%患儿中发现股骨头缺血性坏死，脊柱可见轻微脊椎骨终板不规则或正常，小部分患儿可在双膝关节发现双层膑骨，这是最独特的表现。
（2）本病至少有3种以上的临床亚型，涉及7个基因，分别为COMP、COL9A1、COL9A2、COL9A3、SLC26A2、MATN3、TDDST。X线对比研究以及骨形态及生化学研究表明，Fairbank型多发性骨骺发育不全可能为假性软骨发育不全软骨发育不全的最轻形式，二者均由COMP基因突变所致，为等位基因病。
6. 迟发性脊椎骨骺发育不全
X线表现为椎体不规则变扁，前部上下缘凹陷，可有骨质硬化、中后部“驼峰状”突起、椎间隙明显狭窄等改变。
7. X连锁低血磷症佝偻病
（1）X线显示双侧肱骨近端及尺桡骨远端干骺端呈“杯口状”扩张，形如“毛刷状”，骺软骨板增宽，骨骺轮廓不清，骨质密度减低，骨小梁模糊，皮质变薄，双胫腓骨弯曲变形，弯曲面皮质变厚，外突面皮质变薄。
（2）基因诊断可发现PHEX基因异常。
诊断
1. 软骨发育不全
诊断要点: ①出生时即可见特殊面容，因胎儿头大，多伴有剖宫产史；②短肢型侏儒，躯干发育近似正常；③多数有“三叉状”手或“车轮状”手；④X线特征性改变为椎弓根间距呈“V”字形，骶坐切迹狭窄明显，呈“鱼钩状”改变；⑤基因诊断可发现FGFR3基因异常，常见突变类型依次为G380R、G375C、G346E。可通过超声和（或）基因分析进行产前诊断。另外，还应与成骨发育不全相鉴别，胎儿软骨发育不全一般无骨折，骨皮质不变薄，甚至增厚，与成骨发育不全易出现骨折及骨皮质变薄有明显不同。
2. 软骨发育低下
根据临床表现、X线检查表现及基因诊断发现FGFR3 基因异常等综合分析可明确诊断。
3. 致死性软骨发育不全
根据临床表现、X线检查表现及基因诊断发现FGFR3 基因异常等综合分析可明确诊断。
4. 假性软骨发育不全
本病由于身体比例与软骨发育不全患儿相似，因此临床易与软骨发育不全相混淆，其鉴别要点主要有：①本病出生时外观正常，6个月至4岁出现畸形；②头面部正常；③无典型“三叉”形指；④X线颅面骨基本正常；⑤X线可见骨骺及干骺端均异常；⑥椎弓根间距正常。而软骨发育不全出生时即表现为头颅大，四肢短，“三叉状”手，X线可见颅面骨畸形，病变仅累及干骺端，而骨骺形态正常，椎弓根间距异常，呈“V”字形。另外，本病是由COMP基因突变所致，因此基因诊断需分析COMP基因，而非FGFR3基因。由于本病胎儿期及出生时外观正常，故不能通过超声进行产前诊断，仅能通过COMP基因分析做产前诊断。
5．多发性骨骺发育不全
诊断要点:①身材呈基本匀称性矮小；②指（趾）过短；③骨关节炎；④存在相当明显的临床和遗传异质性。
6. 迟发性脊椎骨骺发育不全
诊断要点：由于黏多糖贮积症Ⅳ型亦表现为短躯干型矮小，临床易与迟发性脊椎骨骺发育不全相混淆。黏多糖贮积症Ⅳ型主要表现为头大，眼距宽，鸡胸，腰背部无痛性后凸。X线显示胸腰椎呈楔形，三角形小椎体改变，以及掌骨基底部及指骨末端削尖变形等特征性改变。而迟发性脊椎骨骺发育不全患者面容基本正常，以桶状胸多见，腰椎无明显后凸，X线椎体改变主要表现为不规则扁平，指骨仅表现为短，而无末端削尖样变形。
7. X连锁低血磷症佝偻病
根据家族史、临床表现、X线检查表现及基因诊断发现PHEX基因异常等综合分析可明确诊断。
