APP 概述
癫痫是一组有不同病因所引起的脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致，以发作性、短暂性、重复性及通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。尽管目前多数癫痫患者的癫痫发作经药物治疗可得到控制，但有一部分患者对抗癫痫药物治疗反应差，癫痫发作难以控制，称为难治性癫痫（intractable epilepsy），也称顽固性癫痫。难治性癫痫因各国学者在使用抗癫痫药物的种类、治疗时间、疗效判断、单用或合用药物等方面未达成共识，并存在明显的缺陷而迄今无公认的标准。Junl Jensen在文献中将接受适当的抗癫痫药物治疗而发作多年迁延不愈者定为难治性癫痫。Ohtsuda等将其认为是所有抗癫痫药物治疗无效的病例。我国学者吴逊等将难治性癫痫定义为频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗且药物的血浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制发作且影响日常生活；无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变。目前国内对难治性癫痫的诊断大都以此为标准。难治性癫痫约占癫痫患者的20%～30%。
病因
难治性癫痫之所以难治是有原因的，我国有学者提出了难治性癫痫的危险因素：①复杂部分性癫痫；②有多种癫痫类型同时存在；③癫痫持续状态；④有跌倒发作者；⑤丛集性癫痫发作；⑥经常引起外伤的癫痫发作；⑦精神发育迟滞；⑧脑电图背景异常；⑨有家族史者；⑩婴儿期发病的某些癫痫类型。日本学者探讨了其临床原因，认为有以下几点：①抗治疗的反复顽固性发作；②脑器质性损害；③合并精神医学方面的问题，不能耐受抗癫痫药、社会环境、自身诱发等问题时，癫痫治疗是困难的；④不确切的诊断和治疗。在临床工作中亦可发现癫痫患者脑内有结构性损害的，如结节性硬化，脑穿通畸形，脑外伤或有产伤史等，或脑电图有弥漫性慢波，非特异性异常波等改变的及有智能障碍的，其疗效与无此情况的癫痫患者相比明显较差。国外研究显示难治性癫痫患者脑组织常存在器质性病变。
临床表现
临床上可表现为突然意识丧失、吐白沫、肌肉强直性收缩等。
分型
难治性癫痫大体可以归纳为3部分： ①特殊类型的癫痫综合征； ②特殊病因引起的症状性癫痫； ③特发性或隐源性癫痫。
1.特殊类型的癫痫综合征
癫痫综合征一般有自己特殊的病因、发病机制、临床表现、病情演变规律。我们在临床上常见的难治性癫痫综合征主要有大田原综合征（婴儿早期癫痫性脑病）、婴儿痉挛征、Lennox-Gastaut综合征、腊斯默森综合征（Rasmussen Syndrome）、Sturge-Weber综合征、持续性部分性癫痫 、儿童严重肌阵挛性癫痫、难治性肌阵挛性失神、颗叶内侧癫痫等。
2.特殊病因引起的症状性癫痫
难治性癫痫中症状性癫痫所占比例明显高于普通癫痫，症状性癫痫是难治性癫痫的重要组成部分。肿瘤、外伤、血管畸形、脑血管疾病、各种代谢性疾病、缺氧、发育异常、颅内感染、寄生虫、营养障碍、内分泌紊乱及某些药物都可引起癫病发作，成为癫痫的病因。而这些具有明确病因的症状性癫痫其中就有很多可演变成难治性癫痫。
3.特发性或隐源性癫痫
特发性或隐源性癫痫是难治性癫痫的组成部分。有些特发性或隐源性癫痫在诊治过程中由于诊断错误、选药不当、药物副作用、患者不遵医嘱、经济问题及社会因素等诸多原因，使癫痫发作长期不能得到有效的控制而发展成为难治性癫痫。由此可见，要重视对癫痫的初始诊治。
检查
1.常规及特殊检查
血、尿、大便常规检查及血糖、电解质（钙、磷）测定。
2.脑脊液检查
中枢神经系统感染如病毒性脑炎时压力增高、白细胞计数增高、蛋白增高，细菌性感染时还有糖及氯化物降低。脑寄生虫病可有嗜酸性粒细胞增多。中枢神经系统梅毒时，梅毒螺旋体抗体检测阳性。颅内肿瘤可以有颅内压增高、蛋白增高。
3.血清或脑脊液氨基酸分析
可以发现可能的氨基酸代谢异常。
4.神经电生理检查
（1）传统的脑电图记录，包括头皮电极和特殊电极，如蝶骨电极、鼻咽电极、卵圆孔电极和颅内电极。
（2）事件相关诱发电位。
5.神经影像学检查
CT和MRI大大提高了癫痫病灶结构异常的诊断，多数症状性癫痫可以在CT或MRI上看到病理结构变化。
6.神经生化的检查
目前已经应用的离子特异电极和微透析探针，可以放置在脑内癫痫区域，测量癫痫发作间、发作时和发作后的某些生化改变。
7.神经病理检查
是手术切除癫痫病灶的病理检查，可以确定癫痫病因是由脑瘤、瘢痕、血管畸形、硬化、炎症、发育异常或其他异常引起。
8.认知功能和情绪功能检查
（1）量表检测：分为儿童和成人两个部分。儿童的检查主要有：通过半定量的评估方法评估儿童学习、生活和情绪，主要的工具有儿童睡眠紊乱量表、儿童社会功能评价量表、康奈尔儿童行为问卷，儿童适应行为评估、儿童情绪评估。成人的检查：康奈尔健康指数，匹茨堡睡眠指数，焦虑自评量表和抑郁自评量表。
（2）认知功能检查：主要工具有Das-Naglieri认知评估系统，韦氏智力量表、持续加工试验。
诊断
目前难治性癫痫尚无统一的诊断标准，Schmidt提出儿童难治性癫痫评分标准：
（1）0级 使用一种非一线抗癫痫药物（AEDs），与剂量无关。
（2）Ⅰ级 使用一线AEDs，低于推荐剂量。
（3）Ⅱ级 一线AEDs，在推荐剂量范围。
（4）Ⅲ级 一线AEDs，血浆浓度在治疗范围。
（5）Ⅳ级 一线AEDs，最大耐受剂量。
（6）Ⅴ级 一种以上一线AEDs，最大耐受剂量。
（7）Ⅵ级 一种以上一线AEDs，最大耐受剂量及数种二线AEDs。
0～Ⅱ级为医源性难治性癫痫，Ⅲ～Ⅵ级为真正的难治性癫痫。国内黄远桂等认为，难治性癫痫诊断标准的必要条件是：癫痫诊断无误，分型正确；使用一线AEDs单药或多药联合正规治疗；剂量达到最大耐受剂量，血药浓度在治疗范围；经上述治疗2年以上仍不能控制发作；影响日常生活者。
确定难治性癫痫用药后的发作频率尚缺乏标准，全身强直-阵挛性发作每月发作4次以上较适用，平素发作频繁的复杂部分性发作、失神发作和肌阵挛发作等，可用因发作影响日常生活作为标准。
鉴别诊断
诊断错误、选药不当、用药剂量不足、患者依从性差等，可导致医源性难治性癫痫，如儿童良性部分性癫痫应首选丙戊酸类，若用降低患儿醒觉水平的AEDs如苯巴比妥可使发作增加，卡马西平对肌阵挛癫痫无效或使发作增加，肌阵挛癫痫首选安定、硝基安定和氯硝西泮等，但苯二氮卓类作用时间短，减药易复发，降低醒觉水平副作用较大，不宜用于儿童。不按时服药、酗酒、缺睡和过度疲劳等均可使临床发作经久不愈，不应将这类临床疗效不佳者归入难治之列。须排除假性癫痫发作，后者可与癫痫并存，此时更须注意鉴别。视频EEG对鉴别颇为重要，癫痫发作后催乳素水平升高，假性癫痫发作无变化。
并发症
目前认为癫痫病是明确的单一特定病因所致的病理状态，不仅仅是发作类型，癫痫性脑病是癫痫样放电本身导致的进行性脑功能障碍疾病。不同病因及发作后导致的脑功能障碍是不同的，临床并发症也各不相同，但其共同点是有可能因发作而造成外伤或窒息等意外。
治疗
目前难治性癫痫的主要治疗方法有多种抗癫痫药物联合治疗，物理疗法和手术治疗。
1.抗癫痫药物治疗
尽管目前有多种针对癫痫的治疗方法，但抗癫痫药物仍是治疗癫痫最主要的方法，对难治性癫痫也不例外。近年来随着新型AEDS的不断问世为难治性癫痫的治疗提供了更多的选择。应用药物就要考虑药物的选择问题。针对抗癫痫药物的选择问题，临床应用须考虑的因素有：①癫痫发作和癫痫综合征的类型；②加剧发作或诱发新类型发作的可能性；③性别；④年龄；⑤合并症和合并用药；⑥滴定率；⑦不良反应；⑧药物相互作用；⑨用药的组成及剂量量表是否方便应用；⑩花费。当然首要问题要考虑癫痫发作和癫痫综合征的类型。
2.物理疗法
随着对难治性癫痫研究的深入，一些新的治疗方法逐渐被发现，近年来，癫痫电刺激治疗成为研究的热点。癫痫电刺激治疗可分为周围神经电刺激和脑部电刺激。周围神经电刺激主要是指迷走神经刺激术；脑部电刺激包括小脑电刺激、大脑深部核团电刺激和致痫灶的刺激等等。最引人注目的是上个世纪末诞生的经颅磁刺激治疗，该项技术可能成为无创的癫痫治疗技术之一。
3.手术治疗
目前，外科手术已成为难治性癫痫的一种重要的治疗手段。然而，并非所有的难治性癫痫患者都适合手术治疗，手术治疗有其严格的适应证和禁忌证。其适应证有：①频发癫病影响患者正常生活和工作，经正规和充分药物治疗无效或不能耐受药物毒副作用者。正规和充分用药指在医生指导下、监测药物血浓度、经2～3年（外伤性癫痫续5年）用药和观察。②局灶性癫痫经辅助检查证实脑部有局限性致痫灶，部位恒定而且可以手术。③继发性癫痫的病灶可以手术切除者。④无恒定致痫灶的顽固性癫痫，毁损癫痫的传播途径可使发作减轻、减少。其禁忌证有：①原发性癫痫不严重影响工作、学习、生活者；②有严重的内科疾病或神经系统疾病，并有严重的行为障碍，如严重的糖尿病、心肾疾病、脑萎缩等；③有严重的精神病或智能障碍，智商低于70者；④病灶对侧大脑半球记忆功能障碍。
