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20世纪90年代初,美国国立卫生研究院(NationalInstitutes of Health,NIH)在美国本土和欧洲开展了一系列的临床研究,目的是证实一种降低艾滋病母婴传播率的治疗方案的有效性。方案的内容是在妊娠的最后3个月给孕妇服用药物齐多夫定(AZT),在分娩后,继续用该药治疗新生儿。研究结果表明,这种治疗方案疗效显著,但是花费昂贵,每位孕妇需要800美元。
撒哈拉以南非洲地区的艾滋病围生期传播率世界第一,拥有这种治疗方案的最大适用人群,但是这个地区的孕妇却因为承担不起高昂费用以及距离医疗设施太远等原因而无法接受这种方案。从当地实际情况出发,亟需为这一地区开发出廉价而可行的替代方案。
在联合国艾滋病规划署、世界卫生组织、美国疾病控制中心(CDC)的支持下,NIH在南部非洲进行了一系列使用短程治疗方案的对照临床试验。这些试验都在对照组中使用了安慰剂。结果显示即便是最短的疗程,药物组降低艾滋病围生期传播的效果也显著优于安慰剂组。这个结果是令人鼓舞的,相关研究论文也发表在了权威学术期刊上。
然而,这项研究成果很快受到了学术界的广泛批评。批评者的主要观点是,既然已经存在一种有效的治疗方案(即复杂而昂贵的药物治疗方案),在对照组中就不应该使用安慰剂。剥夺对照组参与者接受这种有效疗法的权利,在伦理上是不可接受的,这违反了开展临床研究的主要伦理指南——《赫尔辛基宣言》1996年版的相关声明:“在任何医学研究中,应确保每个患者,包括对照组的患者,能够利用已被证实的最佳诊断和治疗方法”。批评者进一步认为,这类研究如果发生在欧美,一定会以最佳已有治疗为对照,而不会选择安慰剂。所以这是一种明显的地域歧视的不公平,是对发展中国家人民的剥削。
南部非洲的试验以及由此引起的关于临床试验对照组治疗标准的争议,拉开了《赫尔辛基宣言》走进21世纪的序幕。
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其实早在1975年,《赫尔辛基宣言》就已经做出了类似的规定:“在任何医学研究中,每位患者,包括对照组的患者,都应该获得证明最佳的诊断和治疗手段”。有意思的是,这一规定在当时并没有引起重视。随着临床试验全球化,特别是大量的随机对照临床试验在发展中国家开展,安慰剂问题才逐渐浮出水面,日益成为临床研究伦理课题关注的焦点。
《赫尔辛基宣言》2000年版坚持了伦理至上的原则,对南部非洲试验引起的安慰剂使用原则争议做出了条件反射式的反应,在其29条里明确规定“只要存在最佳干预措施,临床试验中就不能够使用安慰剂”。这一强硬规定不但没有平息争议,反而引起了轩然大波,导致了更大的争议。
在存在有效干预措施的时候,选择安慰剂对照,到底有没有必要性?对这个问题,我们前面在安慰剂相关章节里其实已经详细讨论过,科学家认为安慰剂对照在临床试验中具有比阳性对照更大的可靠性。因为阳性对照试验存在先天不足,即无法验证阳性对照药物在研究中是否一定显示了有效性。
另一个很大的争议是:到底什么是最佳干预标准?在发达国家,这也许不是一个问题,但是如果置之于发展中国家,比如本文开头提到的临床试验,非洲的大部分妇女根本就没有条件接受已经在美国证实有效但是昂贵的治疗。实际上当地的妇女真正需要的是符合当地实际条件的“相对最佳干预标准”。有人主张,所谓的最佳干预标准应该是相对于具体实施地的社会和经济环境而言的。
因此,《赫尔辛基宣言》2000年版的第29条不但引起了科学家的强烈质疑,而且也直接引起了美国和欧盟的药品监管部门的不满。他们甚至在自己的国家监管法规中开始抛弃《赫尔辛基宣言》,而只提GCP。他们认为,如果依从第29条,临床试验就没法开展了。面对各国监管部门的压力,《赫尔辛基宣言》做出了妥协,以尽力在坚持其伦理至上主张的基础上,调和与科学开展可能性之间的矛盾。宣言连续在2002年和2004年对29条进行了澄清注释,并且在2008年和2013年对安慰剂使用原则条款做了进一步修改。
《赫尔辛基宣言》2013年版的第33条规定:“在使用安慰剂对于确定一种干预措施的有效性和安全性是必要的,并且不会因未接受已被证明的最佳干预措施而遭受额外的、严重的或不可逆伤害的风险的前提下,可以考虑给受试者使用安慰剂。要特别注意,对这种选择必须极其谨慎,以避免滥用”。这也就承认了在符合科学必要性和最大限度伦理保护原则的前提下,在已有最佳治疗手段的情况下,仍然在对照组使用安慰剂是可以接受的,尽管这种使用被严格而且谨慎地界定了前提条件。
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进入21世纪以后,受到CIOMS的影响,《赫尔辛基宣言》也开始关注研究结束后的受试者继续获益问题。《赫尔辛基宣言》2000年版第30条规定:“研究结束时,应该确保参加研究的每个患者都能得到被研究证明的最佳预防、诊断和治疗方法。”
可以看出,《赫尔辛基宣言》2000年版第30条是对CIOMS(1993)相关规定的呼应。不同之处在于,CIOMS关于研究结束后的受试者继续获益的基本态度是:有义务告知、不强制提供;而《赫尔辛基宣言》2000年版的立场是有义务确保研究结束后的受试者继续获益。这实质上和2000年版第29条的安慰剂使用原则的基调是一样的,即强硬地坚持伦理至上的原则。因此,同样引起了极大的争议。
药品监管当局和制药企业提出了尖锐的质疑:在研究结束后,谁来负责确保受试者继续得到治疗?如果把这个责任落在申办方的身上是不现实的。因为他们无力改变国家间发展水平的差异导致的医疗卫生保障条件的差异,也无力落实在每一个国家实现统一标准的最佳干预措施。他们认为给参加研究的受试提供被证明最佳的治疗是发展中国家当地的卫生系统和监管当局的义务。
迫于压力,《赫尔辛基宣言》在此后同样对此问题的规定经历了多次修改,以求符合现实操作的可能。《赫尔辛基宣言》2013年第34条规定:“试验开始前,申办方、研究者和试验所在国政府应针对那些研究结束后对试验中业已证实的有益干预仍有干预需求的受试者,就如何获取这些干预拟定条款。此信息必须在知情同意过程中向受试者公开”。
《赫尔辛基宣言》2013年的第34条首次提出了申办方、研究者和主办国政府应共同承担使受试者在试验结束后继续获益的责任,并且要在研究开展前确定。这就引入了多方共治、事前设计的理念,为这一条款的落实奠定了现实基础。另外,没有再明确要求受试者在研究结束后继续获益的义务是必须的,而是“需要就如何获取这些干预拟定条款”,这就与CIOMS的基调很接近了。
《赫尔辛基宣言》是世界上公认的临床研究伦理准则,但是其本身不具有法律地位,如果不被各国的监管法规所援引,就无法产生法律效力,这是《赫尔辛基宣言》的尴尬之处。也正因为如此,它虽然以伦理至上为准则,却不得不平衡临床试验科学性和可操作性的要求。反过来,对科学性和可操作性的顾及,又不能不让人担忧对受试者的伦理保护造成负面影响的可能性。
这种担忧不是没有道理的。特别是在临床试验全球化的背景下,允许违反最佳治疗标准意味着在发达国家被禁止的某些研究可能会在程序不太严格的发展中国家开展,或者发展中国家的受试者在研究结束后不能获得已被证实有效的治疗方案。
进入21世纪后,《赫尔辛基宣言》的被迫妥协,实际上是把压力下沉到了世界各国的伦理委员会身上,从而对各国,特别是发展中国家的伦理委员会能力提出了严峻考验。
往事并不如烟,尘埃尚未落定。